I. Antecedentes
En general, los dispositivos médicos esterilizados con óxido de etileno deben analizarse y evaluarse para detectar residuos posteriores a la esterilización, ya que la cantidad de residuos está estrechamente relacionada con la salud de las personas expuestas al dispositivo médico.El óxido de etileno es un depresor del sistema nervioso central.Si entra en contacto con la piel, se produce enrojecimiento e hinchazón rápidamente, se forman ampollas después de unas horas y el contacto repetido puede causar sensibilización.Salpicar líquido en los ojos puede provocar quemaduras en la córnea.En caso de exposición prolongada a pequeñas cantidades, se puede producir síndrome de neurastenia y trastornos de los nervios vegetativos.Se ha informado que la LD50 oral aguda en ratas es de 330 mg/kg, y que el óxido de etileno puede aumentar la tasa de aberraciones de los cromosomas de la médula ósea en ratones [1].Se han informado tasas más altas de carcinogenicidad y mortalidad en trabajadores expuestos al óxido de etileno.[2] El 2-cloroetanol puede causar eritema cutáneo si entra en contacto con la piel;puede absorberse por vía percutánea y provocar intoxicación.La ingestión oral puede ser fatal.La exposición crónica a largo plazo puede causar daños al sistema nervioso central, al sistema cardiovascular y a los pulmones.Los resultados de investigaciones nacionales y extranjeras sobre el etilenglicol coinciden en que su propia toxicidad es baja.Su proceso de metabolismo en el organismo es el mismo que el del etanol, a través del metabolismo de la etanol deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa, los principales productos son el ácido glioxálico, el ácido oxálico y el ácido láctico, que tienen mayor toxicidad.Por lo tanto, varias normas tienen requisitos específicos para los residuos después de la esterilización con óxido de etileno.Por ejemplo, GB/T 16886.7-2015 “Evaluación biológica de dispositivos médicos Parte 7: Residuos de esterilización con óxido de etileno”, YY0290.8-2008 “Lentes artificiales de óptica oftálmica Parte 8: Requisitos básicos” y otras normas tienen requisitos detallados para los límites. de residuos de óxido de etileno y 2-cloroetanol. GB/T 16886.7-2015 establece claramente que cuando se utiliza GB/T 16886.7-2015, se establece claramente que cuando existe 2-cloroetanol en dispositivos médicos esterilizados con óxido de etileno, su residuo máximo permitido también es claramente limitado.Por lo tanto, es necesario analizar de manera integral la producción de residuos comunes (óxido de etileno, 2-cloroetanol, etilenglicol) provenientes de la producción, transporte y almacenamiento de óxido de etileno, la producción de dispositivos médicos y el proceso de esterilización.
II.Análisis de residuos de esterilización.
El proceso de producción de óxido de etileno se divide en método de clorhidrina y método de oxidación.Entre ellos, el método de clorhidrina es el método temprano de producción de óxido de etileno.Contiene principalmente dos procesos de reacción: el primer paso: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;el segundo paso: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.su proceso de reacción El producto intermedio es 2-cloroetanol (CH2Cl-CH2OH).Debido a la tecnología atrasada del método de la clorhidrina, la grave contaminación del medio ambiente y la grave corrosión de los equipos, la mayoría de los fabricantes han sido eliminados [4].El método de oxidación [3] se divide en métodos de aire y oxígeno.Según la diferente pureza del oxígeno, la producción del principal contiene dos procesos de reacción: el primer paso: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;el segundo paso: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.en la actualidad, la producción industrial de óxido de etileno Actualmente, la producción industrial de óxido de etileno adopta principalmente el proceso de oxidación directa de etileno con plata como catalizador.Por tanto, el proceso de producción de óxido de etileno es un factor que determina la evaluación del 2-cloroetanol después de la esterilización.
Con referencia a las disposiciones pertinentes de la norma GB/T 16886.7-2015 para ejecutar la confirmación y el desarrollo del proceso de esterilización con óxido de etileno, de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas del óxido de etileno, la mayoría de los residuos existen en la forma original después de la esterilización.Los factores que afectan la cantidad de residuos incluyen principalmente la adsorción de óxido de etileno por dispositivos médicos, los materiales y el espesor del embalaje, la temperatura y la humedad antes y después de la esterilización, el tiempo de acción de la esterilización y el tiempo de resolución, las condiciones de almacenamiento, etc., y los factores anteriores determinan el escape. capacidad del óxido de etileno.Se ha informado en la literatura [5] que la concentración de esterilización con óxido de etileno generalmente se selecciona entre 300-1000 mg.L-1.Los factores de pérdida de óxido de etileno durante la esterilización incluyen principalmente: adsorción de dispositivos médicos, hidrólisis en determinadas condiciones de humedad, etc.La concentración de 500-600 mg.L-1 es relativamente económica y efectiva, reduciendo el consumo de óxido de etileno y los residuos en los artículos esterilizados, ahorrando el costo de esterilización.
El cloro tiene una amplia gama de aplicaciones en la industria química, muchos productos están estrechamente relacionados con nosotros.Puede usarse como intermediario, como cloruro de vinilo, o como producto final, como lejía.Al mismo tiempo, el cloro también existe en el aire, el agua y otros ambientes, y el daño al cuerpo humano también es evidente.Por lo tanto, cuando los dispositivos médicos relevantes se esterilizan con óxido de etileno, se debe considerar un análisis exhaustivo de la producción, esterilización, almacenamiento y otros aspectos del producto, y se deben tomar medidas específicas para controlar la cantidad residual de 2-cloroetanol.
Se ha informado en la literatura [6] que el contenido de 2-cloroetanol alcanzó casi 150 µg/pieza después de 72 horas de resolución de un parche de curita esterilizado con óxido de etileno, y con referencia a los dispositivos de contacto de corta duración estipulados. En el estándar GB/T16886.7-2015, la dosis diaria promedio de 2-cloroetanol para el paciente no debe ser superior a 9 mg y su cantidad residual es mucho menor que el valor límite del estándar.
Un estudio [7] midió los residuos de óxido de etileno y 2-cloroetanol en tres tipos de hilos de sutura, y los resultados de óxido de etileno fueron no detectables y el 2-cloroetanol fue de 53,7 µg.g-1 para el hilo de sutura con hilo de nailon. .YY 0167-2005 estipula el límite de detección de óxido de etileno para suturas quirúrgicas no absorbibles, y no existe ninguna estipulación para el 2-cloroetanol.Las suturas tienen el potencial de contener grandes cantidades de agua industrial en el proceso de producción.Las cuatro categorías de calidad del agua de nuestra agua subterránea son aplicables al área de protección industrial general y al contacto no directo del cuerpo humano con el área del agua, generalmente tratada con lejía, puede controlar algas y microorganismos en el agua, utilizada para esterilización y prevención de epidemias sanitarias. .Su principal ingrediente activo es el hipoclorito de calcio, que se genera al hacer pasar cloro gaseoso a través de la piedra caliza.El hipoclorito de calcio se degrada fácilmente en el aire, la fórmula de reacción principal es: Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO.El hipoclorito se descompone fácilmente en ácido clorhídrico y agua bajo la luz, la fórmula de reacción principal es: 2HClO+luz—2HCl+O2.2HCl+O2. Los iones negativos de cloro se absorben fácilmente en las suturas y, en ciertos ambientes débilmente ácidos o alcalinos, el óxido de etileno abre el anillo para producir 2-cloroetanol.
Se ha informado en la literatura [8] que el 2-cloroetanol residual en muestras de LIO se extrajo mediante extracción ultrasónica con acetona y se determinó mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas, pero no se detectó.YY0290.8-2008 “Ophthalmic Optics Artificial Parte 8 de la lente: Requisitos básicos” establece que la cantidad residual de 2-cloroetanol en la LIO no debe ser superior a 2,0 µg por día por lente, y que la cantidad total de cada lente no debe ser superior a 5,0 GB/T16886. 7-2015 menciona que la toxicidad ocular causada por el residuo de 2-cloroetanol es 4 veces mayor que la causada por el mismo nivel de óxido de etileno.
En resumen, al evaluar los residuos de dispositivos médicos después de la esterilización con óxido de etileno, se debe centrar la atención en el óxido de etileno y el 2-cloroetanol, pero sus residuos también se deben analizar exhaustivamente de acuerdo con la situación real.
Durante la esterilización de dispositivos médicos, algunas de las materias primas para dispositivos médicos de un solo uso o materiales de embalaje incluyen cloruro de polivinilo (PVC), y también se producirá una cantidad muy pequeña de monómero de cloruro de vinilo (VCM) mediante la descomposición de la resina de PVC. Durante el procesamiento. Las tuberías médicas de PVC blando GB10010-2009 estipulan que el contenido de VCM no puede exceder 1 µg.g-1.El VCM se polimeriza fácilmente bajo la acción de catalizadores (peróxidos, etc.) o la luz y el calor para producir resina de cloruro de polivinilo, conocida colectivamente como resina de cloruro de vinilo.El cloruro de vinilo se polimeriza fácilmente bajo la acción de un catalizador (peróxido, etc.) o la luz y el calor para producir cloruro de polivinilo, conocido colectivamente como resina de cloruro de vinilo.Cuando el cloruro de polivinilo se calienta por encima de 100 °C o se expone a radiación ultravioleta, existe la posibilidad de que se escape gas cloruro de hidrógeno.Luego, la combinación de gas cloruro de hidrógeno y óxido de etileno dentro del paquete generará una cierta cantidad de 2-cloroetanol.
El etilenglicol, de naturaleza estable, no es volátil.El átomo de oxígeno en el óxido de etileno transporta dos pares de electrones libres y tiene una fuerte hidrofilicidad, lo que facilita la generación de etilenglicol cuando coexiste con iones de cloruro negativos.Por ejemplo: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.este proceso es débilmente básico en el extremo reactivo y fuertemente básico en el extremo generativo, y la incidencia de esta reacción es baja.Una incidencia mayor es la formación de etilenglicol a partir del óxido de etileno en contacto con el agua: C2H4O + H2O — CH2OH – CH2OH, y la hidratación del óxido de etileno inhibe su unión a los iones negativos del cloro libre.
Si se introducen iones negativos de cloro en la producción, esterilización, almacenamiento, transporte y uso de dispositivos médicos, existe la posibilidad de que el óxido de etileno reaccione con ellos para formar 2-cloroetanol.Dado que el método de clorhidrina ha sido eliminado del proceso de producción, su producto intermedio, 2-cloroetanol, no aparecerá en el método de oxidación directa.En la producción de dispositivos médicos, ciertas materias primas tienen fuertes propiedades de adsorción de óxido de etileno y 2-cloroetanol, por lo que se debe considerar el control de sus cantidades residuales al analizarlas después de la esterilización.Además, durante la producción de dispositivos médicos, las materias primas, aditivos, inhibidores de reacciones, etc. contienen sales inorgánicas en forma de cloruros, y cuando se esterilizan, existe la posibilidad de que el óxido de etileno abra el anillo en condiciones ácidas o alcalinas, sufre el SN2. Se debe considerar la reacción y se combina con iones negativos de cloro libre para generar 2-cloroetanol.
Actualmente, el método comúnmente utilizado para detectar óxido de etileno, 2-cloroetanol y etilenglicol es el método en fase gaseosa.El óxido de etileno también se puede detectar mediante el método colorimétrico utilizando una solución de prueba de sulfito rojo, pero su desventaja es que la autenticidad de los resultados de la prueba se ve afectada por más factores en las condiciones experimentales, como garantizar una temperatura constante de 37°C en el ambiente experimental para controlar la reacción del etilenglicol, y el momento de colocación de la solución a probar después del proceso de desarrollo del color.Por lo tanto, la validación metodológica confirmada (incluida la exactitud, precisión, linealidad, sensibilidad, etc.) en un laboratorio calificado es de importancia de referencia para la detección cuantitativa de residuos.
III.Reflexiones sobre el proceso de revisión
El óxido de etileno, el 2-cloroetanol y el etilenglicol son residuos comunes después de la esterilización de dispositivos médicos con óxido de etileno.Para realizar la evaluación de residuos, se debe considerar la introducción de sustancias relevantes en la producción y almacenamiento de óxido de etileno, producción y esterilización de dispositivos médicos.
Hay otras dos cuestiones en las que debería centrarse el trabajo de revisión de dispositivos médicos: 1. Si es necesario realizar pruebas de residuos de 2-cloroetanol.En la producción de óxido de etileno, si se utiliza el método tradicional de clorhidrina, aunque se adoptarán purificación, filtración y otros métodos en el proceso de producción, el gas de óxido de etileno todavía contendrá hasta cierto punto el producto intermedio 2-cloroetanol, y su cantidad residual debe ser evaluado.Si se utiliza el método de oxidación, no se introduce 2-cloroetanol, pero se debe considerar la cantidad residual de inhibidores, catalizadores, etc. relevantes en el proceso de reacción del óxido de etileno.Los dispositivos médicos utilizan una gran cantidad de agua industrial en el proceso de producción y una cierta cantidad de hipoclorito y iones negativos de cloro también se adsorben en el producto terminado, lo que explica la posible presencia de 2-cloroetanol en el residuo.También hay casos en que las materias primas y los envases de los dispositivos médicos son sales inorgánicas que contienen cloro elemental o materiales poliméricos con una estructura estable y que no se rompen fácilmente, etc. Por lo tanto, es necesario analizar exhaustivamente si el riesgo del 2-cloroetanol El residuo debe analizarse para su evaluación, y si hay evidencia suficiente que demuestre que no se introducirá en el 2-cloroetanol o es inferior al límite de detección del método de detección, la prueba puede ignorarse para controlar el riesgo.2. Para el etilenglicol Evaluación analítica de residuos.En comparación con el óxido de etileno y el 2-cloroetanol, la toxicidad por contacto de los residuos de etilenglicol es menor, pero debido a que la producción y el uso de óxido de etileno también estarán expuestos al dióxido de carbono y al agua, y el óxido de etileno y el agua son propensos a producir etilenglicol, y el El contenido de etilenglicol después de la esterilización está relacionado con la pureza del óxido de etileno y también con el empaque, la humedad en los microorganismos y la temperatura y humedad del ambiente de la esterilización; por lo tanto, el etilenglicol debe considerarse de acuerdo con las circunstancias reales. .Evaluación.
Las normas son una de las herramientas para la revisión técnica de los dispositivos médicos; la revisión técnica de los dispositivos médicos debe centrarse en los requisitos básicos de seguridad y eficacia del diseño y desarrollo del producto, la producción, el almacenamiento, el uso y otros aspectos del análisis integral de los factores que afectan la seguridad y eficacia de la teoría y la práctica, basada en la ciencia, basada en hechos, en lugar de referencia directa a la norma, separada de la situación real del diseño del producto, la investigación y el desarrollo, la producción y el uso.El trabajo de revisión debería prestar más atención al sistema de calidad de producción de dispositivos médicos para el control de los enlaces relevantes; al mismo tiempo, la revisión in situ también debería estar orientada a los "problemas", aprovechar plenamente el papel de los "ojos" para mejorar la calidad de la revisión, el propósito de la revisión científica.
Fuente: Centro de Revisión Técnica de Dispositivos Médicos, Administración Estatal de Medicamentos (SDA)
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Hora de publicación: 21-sep-2023