I. Antecedentes
En general, los dispositivos médicos esterilizados con óxido de etileno deben analizarse y evaluarse para los residuos posteriores a la esterilización, ya que la cantidad de residuos está estrechamente relacionada con la salud de las expuestas al dispositivo médico. El óxido de etileno es un sistema nervioso central depresor. Si se contacta con la piel, el enrojecimiento y la hinchazón se producen rápidamente, la ampollas ocurre después de unas pocas horas, y el contacto repetido puede causar sensibilización. Salpicar líquido en los ojos puede causar quemaduras corneales. En caso de exposición prolongada a pequeñas cantidades, se pueden ver el síndrome de neurastenia y los trastornos del nervio vegetativo. Se ha informado que el LD50 oral agudo en ratas es de 330 mg/kg, y que el óxido de etileno puede aumentar la tasa de aberraciones de los cromosomas de la médula ósea en ratones [1]. Se han informado tasas más altas de carcinogenicidad y mortalidad en trabajadores expuestos al óxido de etileno. [2] El 2-cloroetanol puede causar eritema de la piel si está en contacto con la piel; Se puede absorber percutáneamente para causar envenenamiento. La ingestión oral puede ser fatal. La exposición crónica a largo plazo puede causar daños al sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y los pulmones. Los resultados de la investigación nacional y extranjera sobre el etilenglicol están de acuerdo en que su propia toxicidad es baja. Su proceso de metabolismo en el cuerpo es el mismo que el del etanol, a través del metabolismo de la etanol deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa, los productos principales son el ácido glioxálico, el ácido oxálico y el ácido láctico, que tienen una mayor toxicidad. Por lo tanto, una serie de estándares tienen requisitos específicos para los residuos después de la esterilización por óxido de etileno. Por ejemplo, GB/T 16886.7-2015 "Evaluación biológica de dispositivos médicos Parte 7: Residuos de esterilización de óxido de etileno", YY0290.8-2008 "óptica oftálmica Artificial Part 8: Requisitos básicos" y otros estándares tienen requisitos detallados para las limitaciones de las limitaciones de residuos de óxido de etileno y 2-cloroetanol.gb/t 16886.7-2015 establece claramente que cuando se usa GB/T 16886.7-2015, se establece claramente que cuando el 2-cloroetanol existe en dispositivos médicos esterilizados por óxido de etileno, su residuo máximo permitido permitido también es claramente limitado. Por lo tanto, es necesario analizar exhaustivamente la producción de residuos comunes (óxido de etileno, 2-cloroetanol, etilenglicol) a partir de la producción, transporte y almacenamiento de óxido de etileno, la producción de dispositivos médicos y el proceso de esterilización.
II. Análisis de residuos de esterilización
El proceso de producción del óxido de etileno se divide en el método de clorohidrina y el método de oxidación. Entre ellos, el método de clorohidrina es el método temprano de producción de óxido de etileno. Contiene principalmente dos procesos de reacción: el primer paso: C2H4 + HCLO - CH2CL - CH2OH; El segundo paso: CH2CL - CH2OH + CAOH2 - C2H4O + CACL2 + H2O. Su proceso de reacción El producto intermedio es el 2-cloroetanol (CH2CL-CH2OH). Debido a la tecnología atrasada del método de clorohidrina, la contaminación grave del medio ambiente, junto con el producto de la corrosión grave de los equipos, la mayoría de los fabricantes han sido eliminados [4]. El método de oxidación [3] se divide en métodos de aire y oxígeno. Según la diferente pureza del oxígeno, la producción del principal contiene dos procesos de reacción: el primer paso: 2C2H4 + O2 - 2C2H4O; El segundo paso: C2H4 + 3O2 - 2CO2 + H2O. En la actualidad, la producción industrial de óxido de etileno actualmente, la producción industrial de óxido de etileno adopta principalmente el proceso de oxidación directa de etileno con plata como catalizador. Por lo tanto, el proceso de producción del óxido de etileno es un factor que determina la evaluación del 2-cloroetanol después de la esterilización.
Refiriéndose a las disposiciones relevantes en el estándar GB/T 16886.7-2015 para ejecutar la confirmación y el desarrollo del proceso de esterilización de óxido de etileno, de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas del óxido de etileno, la mayoría de los residuos existen en la forma original después de la esterilización. Los factores que afectan la cantidad de residuos incluyen principalmente la adsorción de óxido de etileno por dispositivos médicos, materiales de envasado y espesor, temperatura y humedad antes y después de la esterilización, tiempo de acción de esterilización y tiempo de resolución, condiciones de almacenamiento, etc., y los factores anteriores determinan el escape de escape Capacidad del óxido de etileno. Se ha informado en la literatura [5] que la concentración de esterilización de óxido de etileno generalmente se selecciona como 300-1000mg.l-1. Los factores de pérdida de óxido de etileno durante la esterilización incluyen principalmente: adsorción de dispositivos médicos, hidrólisis bajo ciertas condiciones de humedad, etc. La concentración de 500-600 mg.l-1 es relativamente económica y efectiva, reduciendo el consumo de óxido de etileno y el residuo en los artículos esterilizados, ahorrando el costo de esterilización.
El cloro tiene una amplia gama de aplicaciones en la industria química, muchos productos están estrechamente relacionados con nosotros. Se puede usar como intermedio, como cloruro de vinilo, o como producto final, como el blanqueador. Al mismo tiempo, el cloro también existe en el aire, el agua y otros entornos, el daño al cuerpo humano también es obvio. Por lo tanto, cuando los dispositivos médicos relevantes son esterilizados por óxido de etileno, se deben considerar un análisis exhaustivo de la producción, esterilización, almacenamiento y otros aspectos del producto, y se deben tomar medidas específicas para controlar la cantidad residual de 2-cloroetanol.
Se ha informado en la literatura [6] que el contenido de 2-cloroetanol alcanzó casi 150 µg/pieza después de 72 horas de resolución de un parche de ayuda esterilizado por óxido de etileno, y con referencia a los dispositivos de contacto a corto plazo estipulados En el estándar de GB/T16886.7-2015, la dosis diaria promedio de 2-cloroetanol al paciente no debe ser más de 9 mg, y su cantidad residual es mucho menor que el valor límite en el estándar.
Un estudio [7] midió los residuos de óxido de etileno y 2-cloroetanol en tres tipos de hilos de sutura, y los resultados del óxido de etileno no fueron detectables y el 2-cloroetanol fue de 53.7 µg.g-1 para el hilo de sutura con hilo de nylon . YY 0167-2005 estipula el límite de detección de óxido de etileno para suturas quirúrgicas no absorbibles, y no hay estipulación para el 2-cloroetanol. Las suturas tienen el potencial de grandes cantidades de agua industrial en el proceso de producción. Las cuatro categorías de calidad del agua de nuestra agua subterránea son aplicables al área general de protección industrial y el contacto no directo del cuerpo humano con el área de agua, generalmente tratadas con lejía, pueden controlar las algas y los microorganismos en el agua, utilizados para la esterilización y la prevención de la epidemia sanitaria . Su ingrediente activo principal es el hipoclorito de calcio, que se genera al pasar el gas de cloro a través de la piedra caliza. El hipoclorito de calcio se degrada fácilmente en el aire, la fórmula de reacción principal es: Ca (CLO) 2+CO2+H2O - Caco3+2HCLO. El hipoclorito se descompone fácilmente en ácido clorhídrico y agua bajo la luz, la fórmula de reacción principal es: 2HCLO+luz - 2HCL+O2. 2HCl+O2. Los iones negativos de cloro se adsorben fácilmente en suturas, y bajo ciertos ambientes débilmente ácidos o alcalinos, el óxido de etileno abre el anillo para producir 2-cloroetanol.
Se ha informado en la literatura [8] que el 2-cloroetanol residual en las muestras de LIO se extrajo mediante extracción ultrasónica con acetona y determinado por la cromatografía de gases-espectrometría de masas, pero no se detectó. Lente Parte 8: Requisitos básicos ”establece que la cantidad residual de 2-cloroetanol en la LIO no debe ser más de 2.0 µg por día por lente, y que la cantidad total de cada lente no debería ser más de 5.0 el GB/T16886. 7-2015 menciona que la toxicidad ocular causada por el residuo de 2-cloroetanol es 4 veces mayor que la causada por el mismo nivel de óxido de etileno.
En resumen, al evaluar los residuos de los dispositivos médicos después de la esterilización por óxido de etileno, el óxido de etileno y el 2-cloroetanol deben centrarse, pero sus residuos también deben analizarse de manera integral de acuerdo con la situación real.
Durante la esterilización de dispositivos médicos, algunas de las materias primas para dispositivos médicos de un solo uso o materiales de envasado incluyen cloruro de polivinilo (PVC), y una cantidad muy pequeña de monómero de cloruro de vinilo (VCM) también se producirá mediante la descomposición de la resina PVC durante el procesamiento. GB10010-2009 Las tuberías de PVC suave médica estipulan que el contenido de VCM no puede exceder el 1 µg.g-1. VCM se polimeriza fácilmente bajo la acción de catalizadores (peróxidos, etc.) o luz y calor para producir resina de cloruro de polivinilo, conocido colectivamente como resina de cloruro de vinilo. El cloruro de vinilo se polimeriza fácilmente bajo la acción del catalizador (peróxido, etc.) o la luz y el calor para producir cloruro de polivinilo, conocido colectivamente como resina de cloruro de vinilo. Cuando el cloruro de polivinilo se calienta por encima de 100 ° C o se expuso a la radiación ultravioleta, existe la posibilidad de que el gas de cloruro de hidrógeno pueda escapar. Luego, la combinación de gas cloruro de hidrógeno y óxido de etileno dentro del paquete generará una cierta cantidad de 2-cloroetanol.
El etilenglicol, de naturaleza estable, no es volátil. El átomo de oxígeno en el óxido de etileno transporta dos pares solitarios de electrones y tiene una fuerte hidrofilia, lo que hace que sea más fácil generar etilenglicol cuando coexisten con iones de cloruro negativos. Por ejemplo: C2H4O + NACL + H2O - CH2CL - CH2OH + NaOH. Este proceso es débilmente básico en el extremo reactivo y es muy básico en el extremo generativo, y la incidencia de esta reacción es baja. Una mayor incidencia es la formación de etilenglicol del óxido de etileno en contacto con el agua: C2H4O + H2O - CH2OH - CH2OH, y la hidratación del óxido de etileno inhibe su unión a iones negativos de cloro libre.
Si se introducen iones negativos de cloro en la producción, esterilización, almacenamiento, transporte y uso de dispositivos médicos, existe la posibilidad de que el óxido de etileno reaccione con ellos para formar 2-cloroetanol. Dado que el método de clorohidrina se ha eliminado del proceso de producción, su producto intermedio, 2-cloroetanol, no ocurrirá en el método de oxidación directa. En la producción de dispositivos médicos, ciertas materias primas tienen fuertes propiedades de adsorción para el óxido de etileno y 2-cloroetanol, por lo que se debe considerar el control de sus cantidades residuales al analizarlas después de la esterilización. Además, durante la producción de dispositivos médicos, materias primas, aditivos, inhibidores de la reacción, etc. contienen sales inorgánicas en forma de cloruros, y cuando se esteriliza, la posibilidad de que el óxido de etileno abre el anillo en condiciones ácidas o alcalinas, sube al SN2 La reacción, y se combina con iones negativos de cloro libre para generar 2-cloroetanol, se debe considerar.
Actualmente, el método de uso común para detectar óxido de etileno, 2-cloroetanol y etilenglicol es el método de fase gaseosa. El óxido de etileno también se puede detectar mediante el método colorimétrico utilizando una solución de prueba de sulfito rojo pellizcado, pero su desventaja es que la autenticidad de los resultados de la prueba se ve afectada por más factores en las condiciones experimentales, como garantizar una temperatura constante de 37 ° C en el entorno experimental para controlar la reacción del etilenglicol y el tiempo de colocar la solución que se probará después del proceso de desarrollo del color. Por lo tanto, la validación metodológica confirmada (incluida la precisión, la precisión, la linealidad, la sensibilidad, etc.) en un laboratorio calificado es de importancia de referencia para la detección cuantitativa de residuos.
Iii. Reflexiones sobre el proceso de revisión
El óxido de etileno, el 2-cloroetanol y el etilenglicol son residuos comunes después de la esterilización del óxido de etileno de dispositivos médicos. Para llevar a cabo la evaluación de residuos, se debe considerar la introducción de sustancias relevantes en la producción y almacenamiento de óxido de etileno, la producción y la esterilización de dispositivos médicos.
Hay otros dos problemas en los que deberían centrarse en el trabajo real de revisión del dispositivo médico: 1. Si es necesario llevar a cabo la prueba de residuos de 2-cloroetanol. En la producción de óxido de etileno, si se utiliza el método tradicional de clorohidrina, aunque la purificación, la filtración y otros métodos se adoptarán en el proceso de producción, el gas de óxido de etileno aún contendrá el producto intermedio 2-cloroetanol en cierta medida, y su cantidad residual debe ser evaluado. Si se usa el método de oxidación, no hay introducción del 2-cloroetanol, pero se debe considerar la cantidad residual de inhibidores, catalizadores, etc. en el proceso de reacción de óxido de etileno. Los dispositivos médicos usan una gran cantidad de agua industrial en el proceso de producción, y una cierta cantidad de iones negativos de hipoclorito y cloro también se adsorben en el producto terminado, que son las razones de la posible presencia de 2-cloroetanol en el residuo. También hay casos en que las materias primas y el embalaje de dispositivos médicos son sales inorgánicas que contienen cloro elemental o materiales de polímero con estructura estable y no son fáciles de romper el vínculo, etc. Por lo tanto, es necesario analizar exhaustivamente si el riesgo de 2-cloroetanol El residuo debe ser probado para su evaluación, y si hay evidencia suficiente para demostrar que no se introducirá en el 2-cloroetanol o es más bajo que el límite de detección del método de detección, la prueba se puede ignorar para controlar el riesgo de él. 2. Para la evaluación analítica de etilenglicol de residuos. En comparación con el óxido de etileno y el 2-cloroetanol, la toxicidad de contacto de los residuos de etilenglicol es menor, pero debido a que la producción y el uso del óxido de etileno también se expondrá al dióxido de carbono y al agua, y el óxido de etileno y el agua son propensos a producir etileno glicol, y el etileno, y el El contenido de etilenglicol después de la esterilización está relacionado con la pureza del óxido de etileno, y también relacionado con el empaque, la humedad en los microorganismos y el entorno de temperatura y humedad de la esterilización, por lo tanto, el etilenglicol debe considerarse de acuerdo con las circunstancias reales . Evaluación.
Los estándares son una de las herramientas para la revisión técnica de los dispositivos médicos, la revisión técnica de los dispositivos médicos debe centrarse en los requisitos básicos de seguridad y efectividad del diseño y desarrollo del producto, producción, almacenamiento, uso y otros aspectos del análisis integral de los factores que afectan La seguridad y la efectividad de la teoría y la práctica, basada en la ciencia, basada en hechos, en lugar de una referencia directa al estándar, separada de la situación real de diseño de productos, investigación y desarrollo, producción y uso. El trabajo de revisión debe prestar más atención al sistema de calidad de producción de dispositivos médicos para el control de los enlaces relevantes, al mismo tiempo que la revisión en el sitio también debe estar orientada a "problemas", dar un juego completo al papel de los "ojos". Mejorar la calidad de la revisión, el propósito de la revisión científica.
Fuente: Centro de revisión técnica de dispositivos médicos, Administración Estatal de Medicamentos (SDA)
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Tiempo de publicación: septiembre-21-2023